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有三成的不孕患者在检查时找不到任何的问题，而这个不明原因的不孕患者，有一小部分都是由于潜在的精子受精障碍，甚至由于卵子卵壳太硬导致精卵没有办法受精(即精卵互斥)，如果做第一代的试管婴儿就会发现精子卵子的状况都是正常的，可是培养皿中就是「不来电」，进而导致失败。而唯一的解决的方案就是─单一精虫显微注射，也就是第二代试管婴儿，这个技术能够克服受精障碍，进而提高成功率。
目前有关不明原因不孕以及单一精虫显微注射(ICSI)的论文中，分析了这些论文的例子，对比ICSI和传统体外受精(IVF)，两者受精成功率。
在整体受精率部分ICSI是67.5%，这个数据要比IVF 47.8%还要高；而且做ICSI者较少发生精卵受精失败的状况，可是仅仅只是做传统的IVF的，精卵完全不受精的相对风险则是ICSI的8.22倍。因此对于这类不明原因不孕症病患，采用第二代试管婴儿技术比第一代试管婴儿效果更好。
综上所述，针对不明原因不孕症病患，尤其在过去完全没有怀孕、流产或子宫外孕患者，在第一次试管婴儿时，就建议最好做ICSI(单一精虫显微注射)，这样一来就能够确保高的受精率和成功率。
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